Das Landschaftsbild am Isteiner Klotzen wird im Jahr 1927 von dem Geografen H. Schrepfer als - „der schönste Punkt badischer Landschaft, die einzige Stelle, wo senkrechter Fels der oberrheinischen Ebene entsteigt und so die landschaftlichen Kontraste aufs höchste sich steigern" - beschrieben.
Der Isteiner Klotz im Naturraum Makgräfler Hügelland, ist Teil der Vorbergzone des Schwarzwaldes. Die Vorberge schieben sich längs des Rheintals als Landschaftsglied immer wieder zwischen die Niederterrasse des Rheins und dem Mittelgebirge.
Eingeengt zwischen Rhein und Felsen liegt das Dorf Istein, das noch im 19. Jh. hauptsächlich vom Fischfang und Weinbau lebte. Erst nach der Rheinkorrektion 1876 konnte sich die Ortslage Istein nennenswert erweitern. Ab diesem Zeitpunkt begannen gravierende Eingriffe in die einzigartige Landschaft Südbadens, die praktisch bis zur Ausweisung des Isteiner Klotzen als Natuschutzgebiet anhielten.
Die Weißjura-Felsformation Isteiner Klotz wurde vor allem durch den Bau der Bahnlinie, den Festungsbau und etliche kriegsbedingte Sprengungen massiv verändert und ist hierdurch inzwischen auf ein Zehntel seiner ursprünglichen Größe geschrumpft. Trotz aller Eingriffe weist der Felsen noch heute eine solch artenreiche Fauna und Flora aus, dass er im Jahr 1986 mit einer Fläche von etwa 25 Hektar als das 500. Naturschutzgebiet von Baden-Württemberg ausgewiesen wurde. Seit 2006 zählt der Isteiner Klotz auch zu den 77 bedeutendsten Nationalen Geotopen.
2009 wurde an den vorgelagerten Isteiner Schwellen eine Besucherplattform durch das Regierungspräsidium Freiburg installiert. Die 17 Meter lange Plattform liegt rund sieben Meter über dem Rheinwasserspiegel und verschafft dem Besucher einen guten Überblick über die Weißjura-Schwellen.